《航班蛇患》的剧情紧张且扣人心弦。故事发生在一次普通的红眼航班上，然而这趟航程注定不平凡。黑帮老大艾迪·金因策划一起凶杀案而被警方紧盯，他的行径被一位年轻人西恩·琼斯偶然目击。为了将艾迪绳之以法，警方派出资深联邦密探尼维利·费恩负责保护西恩，并将其从夏威夷安全护送至洛杉矶法庭。

为避免艾迪的杀手对证人下手，尼维利采取了声东击西的策略，与西恩悄悄登上了一架看似普通的航班。然而，这项绝密的计划被艾迪安插在警方的内奸得知。为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手悄悄登上了这架飞机，意图在飞行途中制造一场血腥的灭口事件。随着飞机升空，一场惊心动魄、充满未知的较量在万米高空上展开。