《上海皇帝之雄霸天下》以杜月笙为原型，深入描绘了上海滩三大亨在日军占领期间的复杂命运。故事背景设定在动荡的上海，陆月生（原型杜月笙）、黄全荣（原型黄金荣）及袁啸军（原型张啸林）三人，曾风光无限，专营走私贩毒，与国民党关系密切。

随着日军入侵，陆月生为表爱国心，组建社团军队抵抗，却遭战败，兄弟伤亡惨重。上海沦陷后，陆月生在戏台偶遇旧爱孟小冬，两人在战火中重燃旧情。然而，好景不长，陆月生被日军擒获，幸得手下曹山及爱犬相救脱险。期间，袁啸军投降日军，黄全荣则扮疯避祸，陆月生与黄全荣联手派曹山刺杀袁啸军。

抗战胜利后，国民党古将军曾许诺陆月生上海市长之位，却最终食言。陆月生转而参选参议院主席，虽成功当选，却因出身问题被排挤。心灰意冷之下，他携孟小冬远赴香港，终因病痛与对时局的绝望含恨而终。影片真实再现了那个时代背景下，黑帮大佬从辉煌到没落的悲壮历程。