《美国佬》的剧情围绕一名亚利桑那州的男子展开。这名男子在遭遇警方追捕后，为了逃避法律的制裁，匆忙逃往邻国墨西哥。在这片陌生的土地上，他身无分文，又面临着重重困境。为了生存，他开始利用自己的现代科技知识和能力，涉足贩毒这一危险而暴利的行业。

在墨西哥的黑暗世界中，他小心翼翼地游走在生死边缘，与各种毒贩、黑帮以及腐败的官员进行智力和勇气的较量。他不仅要面对来自警方的追捕，还要应对来自同行的背叛和陷害。在这个过程中，他逐渐揭开了墨西哥贩毒网络的复杂面纱，也深刻体验到了人性的黑暗与残酷。